Genesis del cancer

La génesis del cáncer: genes y ambiente dan forma a un complejo rompecabezas

Por: Mou D. Khamlichi
Actualizado el 1 de junio de 2021
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En la génesis del cáncer confluyen factores genéticos y ambientales de alta complejidad que hacen de la enfermedad un rompecabezas difícil de resolver. Es una de las afecciones más extendidas en el mundo: en el 2020, casi 20 millones de personas fueron afectadas por algún tipo de cáncer.

Al intentar explicar las tumoraciones que crecían en el cuerpo de sus pacientes, Hipócrates las comparó con un cangrejo, por su forma de extenderse. Se podría decir que el cáncer es un cangrejo de mil pinzas, escurridizo y difícil de atajar.

En pocas palabras, el cáncer es el resultado de un error en el proceso de división celular, que causa la proliferación anormal de algunas células. Es un trastorno esencialmente genético, lo cual no significa que sea hereditario: solo se heredan algunas mutaciones predisponentes.

El carácter multifactorial del cáncer radica en que las mutaciones somáticas que lo causan tienen su origen en factores génicos y ambientales. Sustancias químicas, agentes físicos, virus y hábitos de vida participan en la génesis del cáncer. Una ojeada a la genética del cáncer permite entender por qué es una afección tan compleja.

La raíz genética del cáncer

Todos los cánceres se originan en mutaciones genéticas que alteran la forma en la que ocurre el proceso de mitosis o división celular El aspecto variable en la génesis del cáncer son los genes asociados a la mutación y los factores que la causan.

El proceso por el cual ocurre la duplicación celular descontrolada recibe el nombre de carcinogénesis. Y los factores implicados son las alteraciones génicas autosómicas y/o germinales y los agentes carcinogénicos, que pueden ser: ambientales o virales.

El factor hereditario está presente en la génesis de 5 a 10% de los cánceres. No es el factor más frecuente, pero tampoco es despreciable. En este caso, lo que se hereda es una mutación predisponente a un síndrome hereditario de cáncer, es decir, una propensión, no el cáncer en sí mismo.

A diferencia de otras enfermedades genéticas, en general asociadas a un solo tipo de gen, cada tipo de cáncer se asocia a uno o varios genes. No existe uno sino varios cánceres. En ello radica parte de su complejidad.

¿Qué tipo de mutación conduce a la proliferación celular descontrolada?

El material genético contiene toda la información necesaria para la síntesis de proteínas, que son las moléculas esenciales de la función celular. Así que un error en la elaboración de una proteína ocasiona un descontrol en tal función. Por ejemplo, la pérdida de control en la división celular, que es la génesis del cáncer.

Al proliferar sin control, a una tasa mayor a la de las células normales, la célula dañada, a su vez, transmite a sus hijas ese patrón. Y así queda fijado un patrón de proliferación. Sin embargo, esta alteración no siempre se expresa en enfermedad, porque actúan ciertos mecanismos de control que detienen o reparan el daño.

El sistema inmunitario cumple una función de inmunovigilancia que consiste en tratar de evitar que el patrón errado de proliferación celular continúe diseminándose. El problema es que no siempre puede reparar el daño, porque el patrón proliferativo es una ventaja para las células tumorales y estas buscan evadir el control.

Cuando la proliferación de células escapa de la inmunovigilancia y otros mecanismos de control, se produce la neoplasia, es decir, la formación del tumor. Las neoplasias pueden ser benignas o malignas, según se diseminen o no, como se verá más adelante.

Mecanismos de control en el proceso de división celular

Se considera que cada célula humana contiene cerca alrededor de 25 000 genes, y que en cada proceso de mitosis o división celular puede haber varias mutaciones. Si no hubiese mecanismos de reparación de estos fallos, no habría un solo individuo que no desarrollara neoplasias, benignas o malignas.

Afortunadamente, las células tienen mecanismos de vigilancia en todo el proceso de duplicación. Actúan como puntos de control que detienen el proceso ante la presencia de ADN dañado, para dar tiempo a su reparación. En este punto entran en juego proteínas supresoras específicas, codificadas por los genes supresores de tumores.

Una mutación en este tipo de genes afecta la codificación de la proteína que inhibe la proliferación celular, lo que puede desembocar en la formación de masas tumorales. Las proteínas asociadas a los genes supresores actúan de 3 formas diferentes para regular y controlar el proceso de duplicación celular:

  • Regulando la proliferación celular: a través de la inhibición de los genes responsables de la mitosis.
  • Reparando el ADN dañado
  • Causando apoptosis (muerte programada de células anormales)

¿Por qué fallan los mecanismos de control? La mutación en los genes reguladores

Los fallos en los mecanismos de control de la proliferación celular y de reparación de ADN se deben, fundamentalmente, a mutaciones en los genes reguladores. Es decir, en supresores tumorales, en reparadores de ADN y en protooncogenes.

Como ya se expuso antes, los genes supresores de tumores codifican proteínas encargadas de detener la división celular, para permitir la acción de los genes reparadores del ADN. En sentido contrario, los protooncogenes activan los necesarios mecanismos de crecimiento y proliferación celular.

Solo cuando hay una mutación en el protooncogen, que suele expresarse en un exceso de la función proliferativa, este se convierte en un oncogén. Es decir, en un gen que causa cáncer.

Se ve claramente cómo las mutaciones en cualquiera de los genes reguladores rompen el equilibrio en el mecanismo de replicación celular, contribuyendo directamente a la génesis del cáncer.

Ejemplos de genes supresores de tumores y sus cánceres asociados

Los genes cumplen 3 funciones: almacenan, transmiten y codifican información. La información fluye en un proceso que puede ser resumido así:

Producción de ARN del gen (transcripción) è Lectura (traducción) de la información codificada por el ARNm è Síntesis de la proteína específica asociada al gen.

Las proteínas que se adhieren al ADN y regulan este proceso se llaman factores de transcripción. Una de ellas es la proteína p53, cuya actividad está ligada al control del ciclo celular. Cuando no muta, el gen Tp53, asociado a la p53, funciona como protector del ADN. La mutación del gen Tp53 es causa de más de 50% de los cánceres. Casi todas las mutaciones del Tp53 son adquiridas (no hereditarias).

Otros genes supresores son BRCA1 y BRCA2 (de origen germinal), cuyas mutaciones pueden originar cáncer de mamas, ovario, piel y páncreas. En hombres, predisponen al cáncer de próstata.

Tipos de mutaciones según la afectación del material genético

Las mutaciones pueden afectar el material genético en varios niveles. Cuando afectan a un solo gen, son llamadas mutaciones génicas. Cuando afectan a uno o varios cromosomas, son mutaciones cromosómicas. Pueden ocurrir por:

  • Errores en la replicación del ADN: por ejemplo, alteración en la forma de combinación de las bases nitrogenadas que componen la molécula de ADN.
  • Lesiones fortuitas: alteraciones espontáneas en la estructura de los nucleótidos (las moléculas constitutivas del ADN).
  • Trasposición (cambio de lugar) de fragmentos de ADN: pueden causar mutaciones génicas y cromosómicas.

Las mutaciones pueden afectar a las células somáticas, y entonces no son hereditarias. Pero cuando afectan a las células germinales (óvulos y espermatozoides), la predisposición sí es transmitida a la descendencia. Las mutaciones en células germinales representan apenas 5% de la incidencia total de cáncer.

¿Cuáles son los factores mutagénicos asociados al cáncer?

La génesis del cáncer tiene carácter multifactorial. Los genes pueden mutar por causas espontáneas, inherentes a los procesos de replicación celular, o por agentes externos (mutagénicos) que afectan la estructura del ADN.

Ya se explicaron las causas de las mutaciones espontáneas, así como el papel regulador de genes y proteínas supresores de tumor. Las mutaciones inducidas, por su parte, tienen que ver con agentes mutagénicos físicos, químicos y biológicos.

Mutagénicos físicosEfectos
Radiaciones ionizantes (rayos X)Pueden modificar la estructura de genes y cromosomas Producen radicales libres que alteran la química del ADN
Radiaciones no ionizantes (rayos UVB)Causan distorsión en los enlaces que forman la estructura del ADN.
Mutagénicos químicosEfectos
Pesticidas, colorantes industriales, agentes alquilantes(*),nitrosaminas e hidrocarburos presentes en el humo del tabaco, fibras de amianto, etc.)Producen errores en el emparejamiento de las bases hidrogenadas que componen en ADN. Insertan moléculas en las hebras del ADN, que modifican la información genética.

(*)El daño que causan al ADN los agentes alquilantes conduce a la apoptosis o muerte celular programada, por lo que, paradójicamente, son la base de las quimioterapias.

Mutagénicos biológicosEfectos
Virus (**), bacterias, preparados biológicos (vacunas, antitoxinas, antígenos), hormonas.Anomalías cromosómicas por ruptura o supresión de cromosomas. Los oncovirus pueden producir exacerbación de la proliferación celular o inactivar a los supresores tumorales.

(**) Ejemplos de oncovirus: hepatitis B, asociado a cáncer de hígado; Papiloma humano,a cáncer de cuello uterino.

¿Cómo se clasifican los cánceres?

Como se dijo antes, la proliferación celular sin control puede formar masas tumorales o neoplasias. Lo que distingue a las neoplasias benignas de las malignas es que estas últimas invaden los tejidos que la rodean. Incluso, sus células dañadas pueden migrar a través del sistema linfático (metástasis).

Entonces, los cánceres pueden ser clasificados según el lugar de origen y el tipo de tejido afectado por el tumor maligno. El sitio donde se forma el tumor primario da el nombre a los diversos cánceres: de mamas, de ovario, de piel, de hígado, etc.

Con respecto al tipo de tejido que afecta, los cánceres se clasifican en:

Carcinomas Representan 80% de todos los cánceres.Se originan en el tejido epitelial. A su vez se clasifican en: Carcinoma in situ: cuando no se ha extendidoEmbrionario: se origina en las células germinalesCarcinomatosis: cuando ya ha invadido otros tejidos
SarcomasSurgen en el tejido conjuntivo. Ejemplos: Osteosarcoma (huesos), Condrosarcoma (cartílago) Angiosarcoma (vasos sanguíneos), Liposarcoma (tejido graso)
GliomasSurgen en las células gliales del cerebro. Ej.: Glioblastoma.
Mielomas-leucemiasSe originan en el tejido linfoide, o en el mieloide (de la médula ósea).
LinfomasAfectan el tejido de los ganglios linfáticos. Son de 2 tipos: De Hodgkin y No Hodgkin.

¿Qué significan el grado y el estadio en un cáncer?

El grado de un cáncer determina el grado de diferenciación entre las células malignas y las células normales. Al respecto, los cánceres pueden ser de grado bajo-intermedio (I y II) y grado alto (III y IV):

  • Grado I: tienen límites definidos, están circunscritos y son de evolución lenta
  • Grado II: evolución lenta, límites difusos, extensión indefinida.
  • Grado III: células poco diferenciadas abundantes, velocidad moderada de multiplicación.
  • Grado IV: las células indiferenciadas ocupan todo el tumor, alta velocidad de multiplicación celular.

Por su parte, el estadio define la diseminación del tumor original y se mide por el sistema TNM (Tumor-Nódulo-Metástasis). Lo que expresa este factor es la relación entre el tamaño del tumor primario, el número de ganglios afectados y la diseminación a otras zonas del cuerpo (metástasis).

  • Estadio 0 (in situ): el tumor no ha invadido otros tejidos, está claramente circunscrito y es de tamaño pequeño. Tiene buen pronóstico.
  • Estadio I: tumor pequeño poco invasivo, apenas ha infiltrado tejidos adyacentes. No se ha diseminado a los ganglios linfáticos.
  • Estadio II y III: el tumor se ha extendido a tejidos adyacentes y a los ganglios linfáticos.
  • Estadio IV: el tumor no solo ha invadido tejidos adyacentes y ganglios, sino que se ha diseminado a otras zonas del cuerpo. Se trata de cáncer metastásico. Es el estadio con peor pronóstico.

Tratamientos: atacar al cáncer desde todos los frentes posibles

El conjunto de trastornos que configuran el cáncer es, como se expresó al inicio de este artículo, un cangrejo de mil pinzas, escurridizo. A pesar de los avances en su estudio, el cáncer es aún un enigma en muchos aspectos. Se puede decir que cada caso de cáncer es único y requiere un tratamiento particular.

Los tratamientos tradicionales contra el cáncer son 3: cirugía de resección del tumor, quimioterapia y radioterapia. A estos se han añadido: inmunoterapia, hormonoterapia y terapia génica (aún en fase experimental).

  • Cirugía: la cirugía es muy eficaz cuando se trata de extirpar tumores pequeños, bien localizados. Pero también sirve para reducir tumores cuya extensión pueda causar dolor (cirugía paliativa).
  • Quimioterapia: consiste en administrar, en forma oral o intravenosa, sustancias químicas que inhiben la replicación de las células malignas.
  • Radioterapia: utiliza radiaciones ionizantes para destruir las células malignas. También destruye las células sanas, pero para evitar esto también pueden utilizarse semillas radiactivas que se dirigen directamente el tumor.
  • Inmunoterapia: utiliza sustancias que estimulan al sistema inmunitario para que ataque y destruya las células dañadas. Una variante más novedosa consiste en cultivar linfocitos T del paciente para incrementar su número y luego implantarlos de nuevo.
  • Hormonoterapia: exclusivo para cánceres hormonodependientes, como el de mamas, ovarios y próstata. Se dirige a inhibir la actividad de las hormonas asociadas a ese tipo de cánceres, para reducir el crecimiento tumoral.
  • Terapia génica: consiste en introducir genes reparadores del ADN, utilizando para ello vectores virales. Es un campo terapéutico aún en fase experimental, del cual hay muchas expectativas.

¿Es posible prevenir el cáncer?

Los factores genéticos asociados a la génesis del cáncer son impredecibles. Hay factores intrínsecos a los procesos celulares cuya aparición es un enigma. En cuanto a los agentes ambientales que intervienen en la mutagénesis, muchos de ellos tampoco pueden ser del todo evitados.

Genesis del cancer

Sin embargo, hay factores relativos a los hábitos de vida sobre los cuales sí es posible intervenir. Una dieta balanceada, actividad física regular, supresión de hábitos tóxicos, evitar exposición prolongada al sol, pueden reducir la incidencia de cánceres.

Uno de los hábitos más nocivos asociados al cáncer es, sin duda, el de fumar. Según datos de la OMS, los fumadores tienen un riesgo 30 veces mayor de desarrollar cáncer pulmonar que quienes no fuman. Los químicos presentes en el tabaco son potentes agentes carcinogénicos.

Otro factor importante es la detección temprana, que incrementa las posibilidades de remisión total. Los exámenes de rutina, especialmente a partir de la edad madura, son otra forma efectiva de prevenir expresiones severas de la enfermedad.

Referencias:

https://la.blogs.nvidia.com/2020/09/14/investigacion-adn-riesgo-de-cancer/

www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/genetics/overview-pdq

www.medigraphic.com/pdfs/vertientes/vre-2014/vre142e.pdf

https://es.wikipedia.org/wiki/C%C3%A1ncer


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